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分門別類詳解乳腺癌術前新輔助治療

2019-11-07 00:17:59
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核心提示:在腫瘤多學科綜合治療的時代,手術治療依然是乳腺癌治療的重要手段。隨著對新輔助治療模式的不斷深入,術前新輔助治療的應用已經從局部晚期乳腺癌的治療延伸到了早期乳腺癌綜合治療的重要組成部分,改變了乳腺癌治療首選手術的傳統治療模式,增加了保乳機會,提高了治療效果。


  導讀:在腫瘤多學科綜合治療的時代,手術治療依然是乳腺癌治療的重要手段。隨著對新輔助治療模式的不斷深入,術前新輔助治療的應用已經從局部晚期乳腺癌的治療延伸到了早期乳腺癌綜合治療的重要組成部分,改變了乳腺癌治療首選手術的傳統治療模式,增加了保乳機會,提高了治療效果。

  早在1978年,deLena等就首次提出對于無法手術的乳腺癌患者(T3b~T4)可以進行4周期誘導化療,這不僅可以提高后續的手術切除率,還能夠延長中位生存以及完全緩解率(CR),這種被動治療方式成為新輔助治療的開端。

  一般認為,新輔助治療的適應證是不適合手術的局部晚期患者,但隨后的一些臨床研究逐漸擴大了新輔助治療在乳腺癌患者中的應用。2001年公布的NSABP B-18大型隨機臨床研究探討了早期乳腺癌患者新輔助治療的可行性。在隨機分為先手術和先化1療兩組后,結果顯示,兩組的無病生存期(DFS)或總生存時間(OS)差異無統計學意義,但先化療組患者有更高的保乳率。這樣的結果強烈支持新輔助治療在早期乳腺癌中的應用。

  CSCO乳腺癌診療指南提出,當滿足以下條件之一時,可選擇術前新輔助藥物治療:

  ?腫塊較大(>5cm)

  ?腋窩淋巴結轉移

  ?HER-2陽性

  ?三陰性

  ?有保乳意愿,但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳者

  HER-2陰性乳腺癌術前化療

  應選擇同時包含蒽環類和紫杉類的治療方案,治療方案中的蒽環類藥物包括多柔比星和表柔比星,紫杉類藥物包括紫杉醇和多西他賽。蒽環類及紫杉類藥物可選擇同時聯合使用:如AT方案、TAC方案或序貫使用AC-T方案。部分初始使用AT方案效果欠佳的患者,可選擇NP方案序貫治療,年輕三陰性乳腺癌,尤其是BRCA基因突變的患者,可選擇含鉑方案。

  對于HER2陰性乳腺癌,新輔助臨床試驗主要探索了在標準化療方案上加用其他化療藥物或其他靶向藥物的作用。GeparQuattro和NSABP B-40臨床試驗分別評估了在標準化療方案基礎上加用卡培他濱或吉西他濱的療效,結果表明加用這兩種化療藥物不能提高腫瘤的pCR率。

  NASBP B-40、GeparQuinto和CALGB 40603臨床試驗顯示,部分病人在化療基礎上加用貝伐單抗可以提高乳腺pCR率,但腋窩pCR率是否提高仍存在爭議。在輔助治療臨床試驗中(BEATRICE、ECOG 5103),加用貝伐單抗并不能改善病人的預后。鑒于貝伐單抗對病人遠期預后的不確定及其伴隨的相關不良反應,目前在新輔助治療中使用貝伐單抗的依據尚不充分。

  目前三陰性乳腺癌新輔助治療的標準方案仍是蒽環類藥物聯合紫杉類藥物。由于對內分泌治療和靶向治療均不敏感,三陰性乳腺癌相關研究主要集中于化療藥物的選擇,其中鉑類藥物是近年研究的重點。CALGB40603臨床試驗研究了三陰性乳腺癌病人新輔助治療中在標準的蒽環-紫杉類化療方案基礎上加用卡鉑對療效的影響,結果表明加用卡鉑可以使乳腺和腋窩淋巴結的pCR率從41%提高到54%。GeparSixto臨床試驗亞組分析中加用卡鉑組pCR率也有明顯提高。

  研究進一步對BRCA基因突變及乳腺癌家族史情況進行分析,發現兩者均可以提示鉑類藥物的療效,尤其對同時具有BRCA基因突變及乳腺癌家族史的病人,加用鉑類藥物后pCR率高達81.8%。目前仍無鉑類藥物應用于三陰性乳腺癌的遠期生存結果報道,但鑒于鉑類藥物在三陰性乳腺癌新輔助治療中的廣泛研究,尤其在 BRCA突變或家族性乳腺癌病人中的優異療效,臨床實踐中部分三陰性乳腺癌病人可以考慮接受含有鉑類藥物的新輔助治療方案。

  HER-2陽性乳腺癌術前治療

  基本策略應考慮含曲妥珠單抗的方案,優先選擇含紫杉類的方案,也可選擇序貫或聯合方案,在紫杉類用藥的時候同時聯合曲妥珠單抗治療。可選策略為TH-AC、TCbH或雙靶向TH+P方案。

  化療聯合靶向治療是HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標準方案,靶向治療可以在單用化療的基礎上使病理完全緩解(pCR)率進一步提高近1倍。N0AH臨床試驗結果顯示,在化療基礎上加用曲妥珠單抗可以顯著提高病人的pCR率,并且可以轉化為遠期生存獲益。這一結果改變了靶向治療藥物僅用于術后輔助治療的傳統,開創了新輔助靶向治療的模式。

  新輔助化療聯合曲妥珠單抗后,pCR率及臨床反應率均有明顯提高,但仍有50%~70%的病人經過治療后不能達到pCR,1%~2%的病人出現進展。其他抗HER2靶向藥物如帕妥珠單抗、拉帕替尼的出現,推動了雙重抗HER2靶向治療在新輔助治療中的進展。

  NeoSphere臨床試驗中,在多西他賽和曲妥珠單抗的基礎上增加帕妥珠單抗的新輔助治療能夠顯著增加患者的pCR率,且未增加已知不良事件的發生。這一結果奠定了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶向治療模式在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的地位。

  為了驗證帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合多西他賽在亞洲人群的療效,復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授團隊牽頭開展了亞太地區多中心的Ⅲ期PEONY研究,這是一項在NeoSphere基礎上進一步深入探討的隨機、前瞻性Ⅲ期臨床研究,將進一步擴充帕妥珠單抗新輔助治療的循證醫學支持證據的等級。研究結果于2019年10月24日在《JAMA Oncology》雜志在線發表。

  研究方法

  這項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究自2016年3月14日—2017年3月13日共入組23家來自中國大陸、中國臺灣、韓國、泰國的癌癥中心的329例早期或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者,隨機按照2:1的比例分別在術前給予4周期的帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽或安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽新輔助治療。術后予以3周期FEC方案治療后再分別予以13周期曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或安慰劑+曲妥珠單抗的維持治療,共計完成1年的抗HER2治療。主要研究終點為獨立評估委員會評估的總體病理完全緩解率tpCR(ypT0/is,ypN0)。

  研究結果

  帕妥珠單抗組與安慰劑組患者分別為219例和110例,平均年齡48.8歲。在ITT人群中,與安慰劑組相比,帕妥珠單抗組tpCR為39.3%,tpCR顯著提高了17.5%(39.3% vs 21.8%;95% CI 6.9% ~ 28.0%;P = 0.001)。亞組分析顯示,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組均有獲益。

  最常見的 ≥ 3級安全不良事件中,帕妥珠單抗組的中性粒細胞減少癥發生率更高,兩組發生率分別為38。1%(83/218)和32。7%(36/110)。兩組嚴重安全不良事件報告率分別為10。1%(22/218)和8。2%(9/110)。安全性與既往已知的帕妥珠單抗安全性數據一致。

  研究結論

  對于HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌的亞洲患者,與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比,選擇曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽進行新輔助治療,能夠顯著提高IRC評估的tpCR率,結果具有統計學意義。安全性與既往已知帕妥珠單抗安全性數據一致。

  激素受體陽性乳腺癌術前內分泌治療

  術前內分泌治療適用于存在化療禁忌證的高齡、激素受體陽性患者。對絕經后患者,推薦使用第三代AI藥物,包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦,部分不適合AI治療的患者(如骨密度T<-2。5),可考慮使用氟維司群。絕經前激素受體陽性患者的術前內分泌治療可選卵巢功能抑制聯合芳香化酶抑制劑。

  術前內分泌治療一般應每兩個月進行一次療效評價,治療有效且可耐受的患者,可持續治療至6個月。完成術前內分泌治療后,接受手術治療,根據術后病理,選擇后續治療方案。

  由于絕經前患者術前內分泌治療與術前化療比較的臨床研究結果有限,除臨床研究外,目前原則上不推薦對絕經前患者采用術前內分泌治療。

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