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三陰性乳腺癌免疫、聯合治療有哪些進展?

2019-10-09 00:24:51醫學界
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核心提示:9月27日-10月1日,一年一度的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會在西班牙巴塞羅那隆重召開。關于轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)治療,本次大會上公布了哪些重磅研究呢?


  9月27日-10月1日,一年一度的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會在西班牙巴塞羅那隆重召開。關于轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)治療,本次大會上公布了哪些重磅研究呢?

  01

  KEYNOTE-119 :“K藥”二/三線治療mTNBC“失敗”

  西班牙Vall d'Hebron腫瘤研究所(VHIO)Javier. Cortés教授報告,KEYNOTE-119研究未達到主要終點,與單藥化療相比,單藥帕博利珠單抗二/三線治療mTNBC患者并未顯著改善其總生存(OS)。(摘要號LBA21)

  KEYNOTE-012和086研究顯示,帕博利珠單抗治療mTNBC顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性,尤其是作為一線治療。那么,帕博利珠單抗單藥二或三線治療mTNBC是否可行?

  KEYNOTE-119(NCT02555657)是一項對比單藥帕博利珠單抗與單藥化療用于經治mTNBC受試者(患者)的隨機、開放標簽、Ⅲ期研究。研究納入既往接受1~2種全身治療方案、疾病進展的mTNBC患者,按1:1隨機分配接受帕博利珠單抗(200 mg Q3W)或研究者選擇的方案(卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱);按腫瘤程序性死亡蛋白1配體(PD-L1)表達狀態等對患者進行分層。

  主要終點為PD-L1綜合陽性評分(CPS)≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者的OS(CPS≥10和CPS≥1均為PD-L1陽性表達)。次要終點是無進展生存(PFS)、客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間(DOR)、疾病控制率(DCR)和安全性。需注意的是,僅當帕博利珠單抗在CPS≥1患者中顯示出OS優勢時,研究才在所有患者中評估帕博利珠單抗相比于化療的OS優勢。

  研究共納入622例患者。帕博利珠單抗組(n=312)中位隨訪9。9個月,化療組(n=310)中位隨訪10。9個月。

  結果顯示,盡管帕博利珠單抗的治療效果隨著CPS升高而增加,但是在CPS≥10患者(12。7個月 vs 11。6個月,HR 0。78)、CPS≥1患者(10。7個月 vs 10。2個月,HR 0。86)或意向治療人群(ITT,9。9個月vs 10。8個月,HR 0。97)中,帕博利珠單抗相比與化療均未顯著改善OS。

  值得注意的是,對CPS≥20患者的探索性分析顯示,帕博利珠單抗治療的中位OS為14.9個月,而化療的中位OS為12.5個月(HR 0.58)。

  此外,在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中,帕博利珠單抗和化療的ORR分別為9.6%和10.6%、12.3%和9.4%、17.7%和 9.2%以及26.3%和11.5%。與化療相比,帕博利珠單抗未改善PFS,但延長了DOR。

  關于安全性,帕博利珠單抗組和化療組任何級別不良事件(AE)發生率分別為91.6%和95.5%,3-5級AE發生率為34.6%和49.0%,導致停藥的AE發生率為4.5%和5.5%,劑量調整的AE發生率為20.7%和45.2%,3~5級治療相關AE發生率為14%(1例死亡)和36%(2例死亡),3~4級免疫介導AE和輸注反應的發生率分別為3.2%和1.0%(均無死亡)。

  總結

  在主要分析人群中,與化療相比,帕博利珠單抗單藥作為二/三線治療用于mTNBC患者并沒有顯著改善OS;

  隨著PD-L1表達增強(PD-L1 enrichment),帕博利珠單抗顯示出療效顯著改善的趨勢:在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中,OS HR分別為0.97、0.86 、0.78和0.58;PFS HR分別為1.06、1.35、1.14和0.76;ORR分別為9.6% vs 10.6%、12.3%vs 9.4%、17.7% vs 9.2%以及26.3%vs 11.5%

  與化療相比,帕博利珠單抗治療獲得的緩解更持久;

1956彩票  帕博利珠單抗治療的一般耐受良好:與化療相比,帕博利珠單抗組任何級別和3-5級AE發生率更低;與化療相比,導致停藥和劑量調整的AE發生率較低;帕博利珠單抗和化療的安全性均在預期之內。

  討論

  討論專家表示,KEYNOTE-119研究未達到主要終點,在CPS≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者中,帕博利珠單抗均不能顯著改善OS。CPS的漸進性限制界值的應用為探索性分析增添了重要依據,分析發現CPS≥20患者可從帕博利珠單抗治療獲得更好的生存。

  02

  Trilaciclib聯合吉西他濱/卡鉑改善mTNBC患者總生存

  Trilaciclib是一種靜脈給予的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑,具有降低骨髓毒性和提高抗腫瘤功效的潛力。

  美國Baylor Sammons癌癥中心Joyce. O’Shaughnessy教授報告的一項隨機、開放標簽、Ⅱ期試驗初步OS結果顯示,Trilaciclib聯合吉西他濱/卡鉑(GC)可改善mTNBC患者的OS。(摘要號LBA22)

  該研究之前的結果表明,在mTNBC的GC治療方案中添加Trilaciclib可導致:1)化療持續時間更長、總劑量更高; 2)緩解率更高、PFS更長;3)某些骨髓抑制事件的發生率降低。

1956彩票  本次大會上,研究者報告了初步OS和更新PFS的結果。

  該項隨機、Ⅱ期、開放標簽研究招募了既往接受0~2個化療方案治療復發/轉移性疾病的mTNBC患者。患者被隨機分入1組(GC:d1,8)或2組(T+GC:d1,8)或3組(T+GC:Trilaciclib d1,2,8,9 + GC d2,9),每21天為一個治療周期,直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

  主要終點是與GC相關的中性粒細胞減少發生率降低。次要終點為 PFS和OS。

  結果顯示,在納入的102例患者中,98例接受治療。52%患者ECOG PS為0,37.3%患者曾接受化療治療mTNBC。中位隨訪時間為10.5個月;3例患者仍在接受治療。

  在接受Trilaciclib治療的2或3組患者中,藥物暴露時間(7或8個周期)比單用GC的1組患者(4個周期)更長。

  Trilaciclib聯合GC沒有達到主要終點,第1個治療周期嚴重(4級)中性粒細胞減少的持續時間未明顯縮短,治療期間嚴重(4級)中性粒細胞減少發生率未明顯降低。

  未見與Trilaciclib有關的嚴重TEAE或導致治療中斷的TEAE,各組之間的血液學毒性相似。

  1組與2或3組之間的ORR無顯著差異,1、2和3組ORR分別為33。3%、50。0%和36。7%。與1組相比,2 + 3組的PFS有延長趨勢(HR 0。59,p=0。063),2組(12。6個月 vs 20。1個月)和3組(12。6個月 vs 17。8個月)中位OS顯著改善。

  此外,GC治療中加入Trilaciclib并不會對患者整體功能造成不利影響。初步證據顯示,Trilaciclib可能增強CD8 + T細胞活化。

  總結

  研究未達到主要終點:對于mTNBC患者,Trilaciclib聯合GC并不能改善第1個治療周期嚴重(4級)中性粒細胞減少的持續時間和治療期間嚴重(4級)中性粒細胞減少發生率;

  Trilaciclib聯合GC與單純GC之間的ORR和PFS沒有顯著差異;

  Trilaciclib聯合GC的兩種給藥方案(2組和3組)的OS均顯著改善;

  與單純GC組(中位4周期)相比,Trilaciclib聯合GC組患者盡管接受了更多周期的治療(中位7或8周期),但高級別毒性并未增加;

  GC治療中加入Trilaciclib并不會惡化患者化療的功能狀態;

  初步證據顯示,Trilaciclib可能增強CD8 + T細胞活化;

  正在進行其他生物標志物(包括PD-L1表達)研究,以評估Trilaciclib對患者結局的潛在免疫作用;

  在該研究中,當發生≥70%的事件時,將進行最終的OS分析;

  有必要進一步評估Trilaciclib聯合基于鉑類化療對TNBC的作用。

  討論

  討論專家表示,該“陰性”試驗同時具有臨床“陽性”結果:安全性改善和OS獲益;盡管最終的OS分析尚未公布,但Trilaciclib聯合GC較單純GC的OS延長超過5個月,值得進一步研究。

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