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前景可待,未來可期:消化道腫瘤免疫治療新進展

2019-09-25 00:58:48
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核心提示:我國為消化道腫瘤高發大國,大多數患者確診時已處于晚期。對于晚期消化道腫瘤,其主要治療方法——化療和放療效果欠佳,復發率和轉移率高,患者總體預后較差,迫切需要尋求新的治療手段。近年來,免疫治療在多個腫瘤領域如非小細胞肺癌、腎癌、黑色素瘤等都得到了飛速發展,在消化道腫瘤領域也處于探索階段,是極具前景與希望的新方向。目前,在國內外有大量消化道腫瘤免疫治療的臨床試驗正在進行,研究結果備受關注。2019年CSCO學術年會上也報道了消化道腫瘤免疫治療的最新進展,現將會議亮點匯總如下,以饗讀者!


  我國為消化道腫瘤高發大國,大多數患者確診時已處于晚期。對于晚期消化道腫瘤,其主要治療方法——化療和放療效果欠佳,復發率和轉移率高,患者總體預后較差,迫切需要尋求新的治療手段。近年來,免疫治療在多個腫瘤領域如非小細胞肺癌腎癌黑色素瘤等都得到了飛速發展,在消化道腫瘤領域也處于探索階段,是極具前景與希望的新方向。目前,在國內外有大量消化道腫瘤免疫治療的臨床試驗正在進行,研究結果備受關注。2019年CSCO學術年會上也報道了消化道腫瘤免疫治療的最新進展,現將會議亮點匯總如下,以饗讀者!

  晚期胃癌免疫治療亞洲人群應用探索

  從胃癌的全球流行病學數據來看,東亞屬于“重災區”。由于胃癌東西方人群的異質性,在發病特征、腫瘤生物學特征、人種遺傳背景、分子生物學行為、治療模式和藥物選擇等方面都有很大不同,因此,我們更需要來自亞洲人群的研究數據指導臨床實踐。

  ATTRACTION 02研究是一項在亞洲人群中開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究,旨在評估納武利尤單抗用于接受過二線或以上治療后進展的不可切除、經治晚期或復發性胃癌(包括胃食管結合部癌)的療效及安全性。納入493位日本、韓國和中國臺灣患者,其中臺灣患者約占10%。所有患者按2∶1隨機接受納武利尤單抗或安慰劑治療,主要研究終點是OS。ITT人群中,隨訪2年的結果已顯示納武利尤單抗較安慰劑可顯著降低死亡風險,提高生存率。

  2019年9月20日,來自中國臺灣地區臺北榮民總醫院的Yee Chao教授在CSCO“晚期胃癌治療困境與探索”專場中匯報了ATTRACTION 02研究臺灣亞組的分析結果。臺灣亞組患者獲得了與總體人群一致的療效,納武利尤單抗較安慰劑顯著提高12個月和24個月OS率,降低死亡風險。這一結果對指導中國胃癌患者的治療將更具實踐意義和參考價值。

  晚期胃癌免疫治療后線地位鞏固,前線持續探索

  中國胃癌患者約占世界的42%,且發現時晚期患者占比較高。與日韓相比,中國胃癌患者5年生存率明顯偏低,預后更差。北京協和醫院趙林教授梳理了晚期胃癌免疫治療的現狀和研究進展。

  趙林教授對ATTRACTION 02研究更新數據進行了解讀。隨著隨訪時間的延長,免疫治療的生存獲益持續存在,納武利尤單抗組CR或PR患者的OS獲得了非常可喜的研究結果。真實世界研究進一步證實了納武利尤單抗在晚期胃癌三線及以上治療的臨床獲益,試驗結果同RCT研究一致。另一項Ⅱ期單臂研究KEYNOTE-059研究評估了帕博利珠單抗單藥在接受過二線及以上治療的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者中的初步療效,結果表明,帕博利珠單抗的療效和安全性良好,在PD-L1陽性患者中緩解率更高。2019年CSCO胃癌診療指南更新了免疫治療的推薦級別,單藥PD-1單抗由Ⅲ級推薦提升為Ⅱ級推薦,進一步奠定了免疫治療在晚期胃癌后線治療中的重要地位。

  在晚期胃癌前線治療和免疫聯合治療方面,研究者也在不斷進行探索。趙林教授介紹,目前在二線或二線及以上有免疫聯合TKI的REGONIVO研究,免疫聯合抗血管的NivoRam研究,及雙免疫聯合的Checkmate 032等研究正在開展中。而針對于晚期胃癌的免疫一線治療,目前已有結果的是KEYNOTE-062研究,免疫聯合化療雖未優于化療,但不妨礙其他研究的推進。Ⅱ/Ⅲ期研究ATTRACTION 04第一部分研究結果已顯示免疫治療聯合化療用于一線治療令人鼓舞的客觀緩解率和無進展生存率。而另一項隨機對照Ⅲ期研究CheckMate 649也探索了免疫聯合化療在晚期胃/胃食管結合部癌患者一線治療的療效與安全性。該研究的入組人群,化療方案和研究終點設計均有別于同類研究,目前尚在進行中,期待這兩項研究結果為胃癌一線免疫治療帶來新希望。

  趙林教授最后總結,在胃癌領域,免疫治療三線研究已經完成,均改善了預后,在其他多個國家或地區獲批相關適應癥。目前大量的Ⅲ期研究涌向前線及早期治療,即在新輔助/輔助治療及一線治療,這也為胃癌未來的治療表明了方向。此外,免疫治療與化療、靶向治療等其他藥物的聯合是未來的發展趨勢,有很多研究正在進行,同樣值得期待。

  免疫治療向MSI-H/MSS mCRC全面進軍

  傳統治療方案在MSI-H轉移性結直腸癌(mCRC)中獲益較少,免疫治療已成為MSI-H mCRC新的治療選擇。中山大學附屬腫瘤醫院陳功教授分享了晚期結直腸癌免疫治療的新進展。陳功教授介紹到,微衛星高度不穩定/DNA錯配修復缺陷(MSI-H/dMMR)腫瘤呈高度突變的表型,是免疫治療的合理靶向。而PD-1單抗和抗CTLA-4抗體可通過互補的機制增強T細胞抗腫瘤活性。

1956彩票  目前單藥免疫治療已在美國獲批用于MSI-H晚期結直腸癌二線及后線治療。在MSI-H mCRC中已有多項免疫治療正在進行中。以Checkmate 142研究為例,該研究主要入組來自歐美8個國家的MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者。分為7個隊列,其中隊列1、2分別探討了納武利尤單抗單藥或聯合伊匹木單抗治療二線及后線的MSI-H晚期結直腸癌;隊列3探討納武利尤單抗+低劑量伊匹木單抗聯合治療一線MSI-H晚期結直腸癌。在二線及后線治療中,免疫治療較其他標準治療方案(非直接對比)在緩解率和生存獲益上,顯示出更好的療效;雙免疫聯合方案比納武利尤單抗單藥獲益更明顯。在一線治療中,免疫治療也顯示出強效和持久的獲益。

  在早期和進展期MSI-H/dMMR mCRC中也開始了免疫治療的探索,如NICHE研究探討了雙免疫聯合在此人群中新輔助治療的效果,dMMR患者中也觀察到顯著的病理緩解。

  MSI-H mCRC僅占晚期CRC的不到5%,MSS型CRC的治療長久以來一直是難以突破的困局。免疫治療是否可適用于非選擇性患者或MSS mCRC人群是極具探索價值的方向。2019年ASCO上公布的REGONIVO研究中,瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療MSS晚期結直腸癌獲得令人振奮的客觀緩解率,引發關注。Voltage研究探討了術前放化療后納武利尤單抗單藥治療及隨后根治性手術治療MSS局部晚期直腸癌患者的療效。

  陳功教授指出,在結直腸癌免疫治療的未來,應考慮更多形式的聯合方案:如聯合雙特異性抗體、疫苗、溶瘤病毒等,并尋找更多的Biomarker,以篩選更多可適用和獲益人群。未來不同的免疫治療聯合方案能否帶來更多突破,還需要后續大規模的研究來證實。

  免疫相關不良反應(irAEs)的認知及管理

  免疫治療在腫瘤領域的應用越來越廣泛,這類藥物的特點就猶如小哪吒“潛力無窮,邪魅淘氣”,因為目前還沒有一個標志物能準確預測免疫相關不良反應(irAE)的發生,而irAE的發生范圍可涉及全身多個器官/系統。東部戰區總醫院王鋒教授帶來了irAEs的認知及管理的講題。在治療上,irAEs根據嚴重程度分為4級,應采取不同的管理措施,大多數irAEs可以通過暫停給藥±皮質類固醇激素得以控制,且可以逆轉。王鋒教授以反應性皮膚毛細血管增生癥為例,講解了免疫相關性皮疹的處理方式,以及較常見的免疫相關性腹瀉腸炎和免疫相關性肝炎的處理。最后,王鋒教授詳細介紹了免疫性肺炎和免疫性心臟毒性的認知及管理,并分享了幾個免疫性肺炎和免疫性心肌炎患者的治療經驗,強調應在無癥狀期及時地給予足量、足療程激素治療。

  總體而言,免疫治療在消化道腫瘤的探索挑戰重重,但我們仍在艱難中前行,也收獲了驚喜與希冀。

  納武利尤單抗目前在中國大陸僅獲批用于治療表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。

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常見癥狀:胃納減退 食欲較差

并發癥狀:幽門梗阻 腹膜炎

相關檢查:胃部檢查 腫瘤篩查

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