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2019進度條過半,肝癌免疫治療的研究到哪一步了?

2019-07-25 00:32:06
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核心提示: 目前,治療肝癌的主要方法仍然以手術、放射介入、化療等為主,但治療結果往往不盡人意,尋求一種新的治療肝癌的方法是當務之急。近年來,腫瘤的免疫治療逐漸成為目前臨床研究的熱點。腫瘤免疫治療的特點在于激發特異性免疫反應,增強機體對腫瘤的免疫排斥能力,抑制和殺傷腫瘤細胞,從而降低腫瘤復發和轉移能力。肝臟是人體重要的免疫器官,對于肝癌病人,免疫治療可以選擇作為一種有效的治療手段。


  目前,治療肝癌的主要方法仍然以手術、放射介入、化療等為主,但治療結果往往不盡人意,尋求一種新的治療肝癌的方法是當務之急。近年來,腫瘤的免疫治療逐漸成為目前臨床研究的熱點。腫瘤免疫治療的特點在于激發特異性免疫反應,增強機體對腫瘤的免疫排斥能力,抑制和殺傷腫瘤細胞,從而降低腫瘤復發和轉移能力。肝臟是人體重要的免疫器官,對于肝癌病人,免疫治療可以選擇作為一種有效的治療手段。


  一、免疫單藥治療

  1

  納武利尤單抗

  基于CheckMate-040研究的結果,美國食品和藥物管理局(FDA)于2017年9月加速批準nivolumab作為HCC二線用藥,用于索拉非尼治療失敗的HCC患者,標志著HCC治療正式進入免疫時代。

  隨后開展的CheckMate 459研究旨在探索納武利尤單抗比較索拉非尼在晚期HCC患者上的一線治療效果,結果顯示,納武利尤單抗治療組總生存期(OS)相比索拉非尼治療組有明顯延長趨勢,但沒有達到統計學意義上的顯著差異(HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02],p=0.0752)。

  2

  帕博利珠單抗

  基于KEYNOTE-224研究的結果,FDA于2018年11月加速批準帕博利珠單抗作為HCC二線用藥,用于索拉非尼治療失敗的HCC患者。

  2019年ASCO大會公布的KEYNOTE-240研究結果,ORR達到18。3%(KEYNOTE-224 ORR為17%),與KEYNOTE-224研究結果基本一致,雖然研究未達到既定的療效界值,但帕博利珠單抗對比安慰劑顯示出很強的OS和PFS獲益趨勢,顯示出帕博利珠單抗用于晚期肝癌二線治療的獲益,也再次驗證了PD-1單藥二線治療肝癌的療效。

  二線治療HCC的III期臨床試驗

1956彩票  此外,國產抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗(SHR-1210)用于二線及二線以上治療晚期HCC患者的II期研究成果在2018ESMO大會上作為“最新突破性進展”口頭報告。試驗共入組220例晚期肝癌,患者的客觀緩解率(ORR)高達13。8%,6個月總生存(OS)率為74。7%,足以媲美國際上同類PD-1單抗,且安全性優良。

  抗PD-1單抗BGB-A317(替雷利珠單抗)治療HCC的Ⅰ期試驗也有出色成果。共27位患者滿足療效評估條件。其中12位可評估患者在數據截止點時仍在繼續治療,其中大部分(7人)只完成一次基線后腫瘤評估。三位患者觀察到經確證或未確證的PR,全部為HBV陽性HCC患者。RATIONALE-301研究則直接頭對頭對比了替雷利珠單抗與索拉非尼的療效與安全性。

  二、免疫聯合治療

  1

  PD-1 / PD-L1單抗聯合CTLA-4單抗

  CheckMate 040(隊列4)研究

  2019年ASCO大會上公布的CheckMate 040(隊列4)研究探索性地評估了三種不同劑量的納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合給藥方案的安全性和有效性。該研究共納入148例索拉非尼治療的患者,其中88%的患者合并血管侵犯或肝外擴散,91%的患者為BCLC C期。患者隨機分為以下3組:

  經過至少28個月的隨訪,由盲法獨立中心審查委員會(BICR)根據實體瘤評價標準1。1版(RECIST v 1。1)評估的客觀緩解率(ORR)為31%。其中,A組,B組和C組的疾病控制率(DCR)分別為54%,43%和49%。至數據截止時,DoR為17。5個月,其中有7例完全緩解(CR),A組中有4例CR。該研究結果首次證實納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在晚期肝癌中療效顯著且安全性可控。

  HIMALAYA研究

  HIMALAYA研究旨在探索PD-L1單抗Durvalumab聯合CTLA-4單抗Tremelimumab對比索拉非尼一線治療不可切除HCC的療效和安全性。在既往1/2期研究中,Durvalumab、Tremelimumab及Durvalumab和Tremelimumab雙藥聯合治療均顯示出了一定療效。隨即擴大樣本數據,開展了這項Ⅲ期HIMALAYA研究,預計在全球15個國家開展,入組1200例患者,試驗主要研究終點為OS。

  2

  局部治療聯合免疫治療

  經動脈化療栓塞(TACE),射頻消融(RFA)和放射療法可以增強免疫療法的效果,目前,免疫聯合局部治療的臨床研究正在火熱開展。

  IO作為切除/ RFA后輔助或新輔助治療的臨床試驗

  3

  免疫聯合分子靶向治療

  免疫檢查點抑制劑聯合靶向治療

  LEAP-002是一項III期臨床研究,旨在評估侖伐替尼+帕博利珠單抗與侖伐替尼+安慰劑作為晚期HCC一線治療的安全性和有效性。2018年ASCO會議上公布的Ⅰb期研究結果顯示,在納入療效分析的26例患者中,1例完全緩解,10例部分緩解,15例疾病穩定,ORR達到42.3%,DCR達100%,PFS達到9.69個月。2019年AACR會議上對這一研究數據進行了更新,研究者評價取得客觀緩解的患者從11例增加到13例,獨立評估委員會按mRECIST標準評價達到完全緩解的患者有3例,部分緩解15例,ORR高達60%,DCR 為93.3%。

  根據臨床前數據,bevacizumab(貝伐單抗)和atezolizumab(阿特珠單抗)的組合可能具有協同作用。貝伐單抗可能通過逆轉VEGF介導的免疫抑制來促進阿特珠單抗的活性,從而促進T細胞浸潤到腫瘤中,理論上增加了抗腫瘤免疫反應。2018年7月,基于一項Ib期臨床研究(試驗號NCT02715531)研究結果,阿特朱單抗+貝伐單抗治療晚期初治肝細胞肝癌獲得FDA突破性療法的稱號。該研究納入了23例晚期不可切除或轉移的肝細胞肝癌患者。給予阿特朱單抗 1200mg+貝伐單抗 15mg/kg,每3周一次的治療。最終結果顯示,研究者評估的有效率為61%,疾病控制率達到83%;獨立審查機構評估的有效率為65%,疾病控制率為96%。安全性方面,3-4級的不良反應發生率為28%,耐受性尚可。2018 ESMO更新了數據,分析了73例晚期肝癌患者,ORR大幅度降低,研究者評估為34%,獨立評估為27%。貝伐單抗聯合阿特珠單抗(IMbrave150研究)的III期研究正在進行中。

  三、總結

  晚期HCC的治療從化療、靶向治療、免疫治療,逐步走向了聯合治療,肝癌的治療仍然任重而道遠。我們期待一系列免疫相關臨床研究的開展,為肝癌的精準治療帶來突破。

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