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你知道嗎,結直腸癌需要檢測哪些基因?

2019-05-06 13:54:32
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核心提示:結直腸癌是我國最常見的消化系統惡性腫瘤之一,據2019年中國癌癥中心公布數據顯示,結腸癌在我國惡性腫瘤中發病率僅次于肺癌及胃癌,位列第3位,其死亡率居于第5位。


  結直腸癌是我國最常見的消化系統惡性腫瘤之一,據2019年中國癌癥中心公布數據顯示,結腸癌在我國惡性腫瘤中發病率僅次于肺癌胃癌,位列第3位,其死亡率居于第5位。

1956彩票  結直腸癌的發生、發展、浸潤、轉移是一系列分子基因參與、多步驟調控的極其復雜的機制,此過程常與細胞失控性增殖、逃脫凋亡有關,涉及原癌基因激活(常見有為C-myc基因、Ras基因及EGFR等)、錯配修復基因突變(HMSHI、HLH1、PMS1、PMS2、GTBP)、抑癌基因失活(常見的有p53基因、DCC基因、APC基因等)以及一些危險修飾基因(如COX-2、CD44等)。

  基于CRYSTAL研究,KRAS基因成為了結直腸癌患者抗EGFR靶向治療前必須檢測的首個分子標記物,自此開啟了結直腸癌基于分子亞型靶向治療的里程碑,隨后BRAF、MSI/MMR、PIK3CA等基因豐富了結腸癌的基因檢測。

  在個體化治療廣泛開展的今天,了解結直腸癌中基因突變的分布,并結合患者臨床一般情況進行分析,在接受術后輔助化療的患者中評估相關基因的預后指導意義,對于研究中國人群特有的基因頻譜特征和篩選適宜預后分子標志物都具有重要的參考價值。

  作者:因果


  一、RAS基因

  RAS突變主要發生在KRAS第2號外顯子的12、13密碼子,在結直腸癌患者中KRAS第2號外顯子的突變率在40%左右,Sepulveda AR等綜合眾多研究發現其他的RAS突變(包括KRAS3、4號外顯子及NRAS的2、3、4外顯子)的突變率約為16.7%~23.4%。

  KRAS屬于RAS基因家族(HRAS,NRAS,KRAS)中的一員,編碼GTP/CDP結合蛋白,其作為EGFR下游信號通路的重要效應分子,主要激活RAF-MAPK通路進行后續信號轉導,參與細胞的生長調控,在抗細胞調亡,介導腫瘤侵襲和轉移,乃至腫瘤引起的新血管生成中起作用。

  結直腸癌中約32%~40%的患者存在KRAS基因突變,存在KRAS突變的患者中約85%~90%的突變集中在第2號外顯子的12、13密碼子上,其余突變中約5%發生在61密碼子上,5%發生在146外顯子上。結腸直腸癌中KRAS基因的突變狀態對靶向治療的選擇有著決定性的作用。

  CRYSTAL研究

  CRYSTAL研究將西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案化療對比單純化療,結果發現KRAS突變狀態與治療反應率相關,在RAS野生型的患者中,聯合組與單純化療組的ORR分別為66。3%和38。6%(P<0。01),中位PFS分別為11。4月和8。4月(P<0。01),中位OS分別為28。4月和20。2月(P<0。01)。

  而在RAS突變型的患者中,西妥昔單抗的加入并未獲得生存優勢,聯合組與單純化療組的ORR分別為31。7%和36。0%(P=0。4),中位PFS分別為7。4月和7。5月(P=0。47),中位OS分別為16。4月和17。7月(P=0。64)。

  新RAS突變的患者亦是如此,西妥昔單抗的加入同樣未取得生存獲益,聯合組與單純化療組的ORR分別為34.4%和35.5%(P=0.97),中位PFS分別為7.2月和6.9月(P=0.56),中位OS分別為18.2月和20.7月(P=0.50)。

  

1956彩票  提示在RAS野生型的腫瘤患者中,通過將西妥昔單抗添加到FOLFIRI方案中,ORR、PFS與OS均有顯著獲益。而出現任一腫瘤RAS基因突變(KRAS外顯子2+新RAS)患者中,給予西妥昔單抗添加到FOLFIRI方案不管在ORR,還是在PFS和OS均無獲益。

  TRICOLORE研究

  TRICOLORE研究比較了S-1+CPT-11+Bev(實驗組)一線治療mCRC在PFS上不劣于甚至優于mFOLFOX6或CapeOX聯合Bev(對照組)的Ⅲ期研究。結果顯示,試驗組與對照組的中位PFS分別為14.0月和10.8月,67.6%的患者檢測了RAS突變狀態,亞組分析顯示,對照組和試驗組WT RAS(RAS野生型)中位PFS分別為11.6月和15.9月;兩組MT RAS(RAS突變型)中位PFS分別為9.3m和11.3m,具體見下表。

  FIRE-3、PRIME、PEAK研究

  FIRE-3研究使用西妥昔單抗+FOLFIRI對比貝伐珠單抗+FOLFIRI,PRIME研究使用帕尼單抗+FOLFOX4對比FOLFOX4,PEAK研究應用帕尼單抗+mFOLFOX6對比貝伐珠單抗+mFOLFOX6,三項研究結果均表明相較于KRAS外顯子2野生型患者,擴展RAS分析后的RAS野生型患者的治療療效更好。基于RAS基因狀態篩選的患者,并進行靶向用藥方案的制定,才能符合患者的最大利益,同時符合對靶向藥物治療評估的新標準。

  二、BRAF基因

  RAF是RAS的下游基因,RAF激活對多種腫瘤的發生、發展產生重要影響,RAF突變以BRAF常見,BRAF是RAS-RAF-MAPK信號通路的重要基因,BRAF突變常見于V600E位點,其在結腸癌的突變率為2。5%~20%。

  BRAF突變右半結腸更多見

  BRAF突變的癌癥患者中右半結腸癌占95%,在BRAF野生型的癌癥患者中右半結腸癌患者占48%。研究發現在右半結腸癌BRAF突變率為18.4%~22.4%,左半結腸癌、直腸癌的突變率分別為1.3%、7.8%。BRAF突變與右半結腸癌相關,并且BRAF基因突變和位置有顯著的線性相關關系,隨著腫瘤位置由升結腸移至直腸,BRAF的突變率由40%降至不到2.3%。

  預測EGFR治療作用

1956彩票  Nicolantonio F等人對113例Cetuximab耐藥的轉移性結腸癌患者進行了檢測,發現對這兩種藥物耐受的患者,有30%~40%存在KRAS突變,而野生型的KRAS患者中有14%發生BRAF V600E突變。BRAF突變者對這兩種藥存在耐藥,且生存率較其它患者明顯降低。但一項關于CRYSTAL和OPUS試驗的meta分析發現BRAF突變似乎不影響西妥昔單抗的療效,僅僅是一個重要的預后指標。

  預測預后

  無論是早期還是晚期轉移CRC,BRAF突變狀態都是較強的生存預測因素,與KRAS基因突變相比,BRAF基因突變常見于尚未發生遠處轉移的結腸癌,以Ⅱ、Ⅲ期CRC患者多見,BRAF突變型CRC的惡性程度高、淋巴結轉移率和局部晚期發生率高。與無突變的結直腸癌相比,BRAF突變型CRC患者的年齡偏大,女性居多,微衛星不穩定可能性大、組織級別高,淋巴結轉移率和局部晚期發生率高。

  術后輔助治療后,BRAF突變型CRC的無病生存期更短,復發后的總生存期更差。PETACC-3研究檢測了1404例Ⅱ~Ⅲ期結腸癌患者的BRAF和KRAS突變,結果顯示,BRAF突變型患者的總生存劣于野生型患者。當根據微衛星不穩定分層后,這種差異更加明顯。

  PETACC8和N0147試驗的匯總分析提示WT組,BRAF突變組的中位SAR分別為2.57,和1.0年,其中BRAF突變組(HR:3.01-95%CI:2.32-3.93,P<0.0001),提示BRAF V600E是TTR,SAR和OS的獨立預測因子。在以后的臨床試驗輔助試驗中應將這些突變納入為重要分層因素。

  評估Lynch綜合癥

  Lynch綜合癥的機制通常是胚系MMR的缺失,Sepulveda AR等報道BRAF V600突變在胚系MMR缺失的患者中很少發生,但在具有表現得MMR缺失患者中被報道有高達3/4的患者具有BRAF V600E突變。因此BRAF突變可作為區分胚系與表現dMMR的手段,特別是MLH1缺失的情況下,進一步評估Lynch綜合癥。

  三、MSI/MMR

  大量研究表明,微衛星不穩定(MSI)是由錯配修復(MMR)基因發生缺陷引起的,當錯配修復系統功能異常時,微衛星出現的復制錯誤得不到糾正并不斷累積,使得微衛星序列長度或堿基組成發生改變。MSI-H的患者為dMMR,MSI-L和MSS的患者為pMMR。

  目前推薦用于檢測微衛星不穩定的5個常用位點分別為BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250,2個位點不穩定則稱為微衛星高度不穩定(MSI-H);l個位點不穩定稱為微衛星低度不穩定(MSI-L);0個位點不穩定則稱為微衛星穩定(MSS)。

  微衛星狀態與結腸癌臨床分期密切相關,在II期結直腸癌中,MSI-H/dMMR患者約占20%左右,在III期結直腸癌中約占12%,而在IV期中最少,約4%左右。

  微衛星狀態在結腸癌中的預后作用

1956彩票  從2000年Gryfe等發現Ⅰ~Ⅳ期的MSI-H結直腸癌患者對比MSS患者均具有顯著的生存優勢開始,此后人們進行了一系列MS狀態與結腸癌預后的相關研究,多數研究結果提示MSI對結腸癌的預后作用與臨床分期密切相關。在II期結腸癌中,MSI-H/dMMR是預后良好的標志已被絕大多數研究所證實,基本達成共識;而對于III期結腸癌的預后價值尚存在爭議;對于IV期結腸癌,由于MSI-H例數過少,因此相關結果不能說明其是否具有預后價值。

  MS狀態對結腸癌的預后作用,不僅與臨床分期相關,還與腫瘤原發部位相關。N0147研究結果顯示在III期結腸癌中,近端結腸(盲腸、升結腸、橫結腸),dMMR較pMMR有更好的DFS,但遠端結腸(脾區、降結腸和乙狀結腸)未見差異,反而可能更差,近端pMMR較遠端結腸癌預后更差。PETACC-3研究結果顯示右半結腸癌MSI-H發生率是左半的5倍;無論左半還是右半,MSI-H患者有更好的RFS;在右半腸癌中,MSI-H的患者OS好于MSI-L/MSS患者,而左半腸中無上述表現;對于II期左半結腸癌,MSI-H與MSI-L/MSS的RFS相似;而III期右半結腸癌,MSI-H的RFS明顯好于MSI-L/MSS患者。

  微衛星狀態在結腸癌輔助化療中療效預測作用

  Ribic等研究發現MSI-H的患者不能從單藥5-FU的輔助化療中獲益,5年生存率提高5%的患者不到1%;而MSI-L/MSS患者可明顯提高生存,死亡風險下降28%。Jover等的研究結果進一步支持dMMR的II、III期結直腸癌患者不能從氟尿嘧啶的輔助化療中獲益的結論,多因素分析顯示,MMR狀態是氟尿嘧啶單藥術后輔助化療療效的獨立影響因素。

  因此NCCN指南推薦既往患有直腸癌或結腸癌的所有個體都應進行MMR或MSI檢測、II期MSI-H患者預后較好,而且不能從5-FU輔助治療中獲益、對于II期結腸癌是否需要輔助化療,在做臨床決策時需要考量的另一個重要信息就是微衛星不穩定性(MSI)。而我國2018版CSCO指南同樣建議如為dMMR(錯配修復缺陷)或MSI-H(微衛星不穩定),不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。

  四、PIK3CA/PIK3CB

  磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是PI3K/AKT信號通路中的關鍵分子,PIK3CA/PIK3CB為PI3K的亞單位,研究表明其表達異常導致PI3K/AKT細胞信號通路的異常,在結直腸癌的發生發展中有重要的作用,其還與MDR1、MRP1介導的多藥耐藥存在密切聯系。

  預測西妥昔單抗療效

  有多項臨床回顧性研究證明PIK3CA基因突變狀態與西妥昔單抗的療效密切相關,PIK3CA基因突變的患者,西妥昔單抗療效低,反之療效高,但PI3KCA在西妥昔單抗靶向治療大腸癌中的具體調控機制尚不清楚。

  評估預后

  2014年Kishiki T等發現在KRAS野生型的結直腸癌患者中,攜帶PIK3CA突變的患者疾病控制率較低,PFS較野生型患者短(HR:2.2;95%CI:1.07~3.86;P<0.01),OS也較野生型短(HR:2.16;95%CI:0.84~4.29;P<0.05)。另外一項發表在J Cancer Res Clin Oncol對839名接受抗EGFR治療的mCRC病人的Meta分析研究發現,攜帶PIK3CA突變的患者PFS更短。

  因此PIK3CA與大腸癌發生發展及多藥耐藥性具有密切關系,其高表達不僅會導致傳統化療耐藥,并且與EGFR靶向治療密切相關。其高表但仍有許多難題有待克服,特別是針對PIK3CA、PIK3CB突變、耐藥等機制的研究,弄清這些將有助于我們形成新方法去提高其臨床療效。

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