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ASH2018:血液腫瘤治療重磅研究進展速遞(二)

2018-12-06 00:56:52醫學界
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核心提示:  一年一屆的美國血液學會(ASH)年會是全球血液學工作者的盛會,更是公布和發表世界各國關于血液學疾病診治最新研究進展的大會。12月1-4日,第60屆美國血液學會2018年會在美國圣地亞哥成功召開。今天繼續跟大家分享ASH2018的重磅研究進展。


  文丨Cindy

  來源丨醫學界腫瘤頻道


  01

  依魯替尼用于初治慢性淋巴細胞白血病老年患者大顯優勢

  一項來自國家癌癥研究所國家臨床試驗網絡研究的多中心研究Alliance A041202表明,在初治慢性淋巴細胞白血病(CLL)老年(> 65歲)患者中,相比標準治療方案苯達莫司汀聯合利妥昔單抗,依魯替尼單獨或聯合利妥昔單抗方案可獲得更好的無進展生存(PFS);在含依魯替尼的兩組間,PFS沒有顯著差異,表明治1956彩票療方案或無需添加利妥昔單抗[1]。

  該研究在ASH 2018年會上發表(摘要號6),同時于12月1日發表在《新英格蘭醫學雜志》上。

  “我們的研究結果表明,依魯替尼或應是CLL老年患者的標準療法,其比最好的化學免疫治療方案更有效,”主要研究者、美國俄亥俄州立大學綜合癌癥中心Jennifer A. Woyach博士說。

  紐約曼哈塞特Feinstein醫學研究所Kanti R. Rai博士表示,這是一項大型、多中心、對安全性和療效進行了廣泛監督的研究。Rai指出,含依魯替尼組PFS更好,這也提示依魯替尼有總生存(OS)優勢。“依魯替尼顯示了優于苯達莫司汀聯合利妥昔單抗的療效,”Rai說。

  ■ 研究細節

  在該3期研究中,初治癥狀性CLL患者隨機接受單藥依魯替尼(n = 182、依魯替尼+利妥昔單抗(n = 182)或苯達莫司汀+利妥昔單抗(n = 183)。在疾病進展時,接受苯達莫司汀聯合利妥昔單抗的患者可交叉至依魯替尼組。

  患者中位年齡為71歲,2/3為男性。根據改良Rai分期進行分層,略多于半數(54%)患有高風險疾病,46%患有中度風險疾病;53%為ZAP70未甲基化疾病(IgVH突變替代指標);27%為del(17p13.1)或del(11q22.3)。

  中位隨訪時間為38個月。含依魯替尼組患者中位PFS均未達到,苯達莫司汀+利妥昔單抗組患者中位PFS為43個月。單藥依魯替尼組2年PFS率為87%,依魯替尼+利妥昔單抗組為88%,苯達莫司汀+利妥昔單抗組為74%(P<0.001)。

  與苯達莫司汀+利妥昔單抗組相比,依魯替尼組風險比為0.39,依魯替尼+利妥昔單抗組風險比為0.38,含依魯替尼組患者的進展或死亡風險降低了60%以上。

  對于除ZAP70-甲基化疾病組之外的所有患者,含依魯替尼方案相比苯達莫司汀+利妥昔單抗方案的PFS更長。“在IgVH突變患者的低風險亞組中,三種方案的PFS未顯示統計學差異;但是,需要更長時間隨訪才能真正回答這個問題(相比苯達莫司汀+利妥昔單抗組,含依魯替尼組PFS是否更長),Woyach表示。

  2年OS率在各組間相似:依魯替尼組為90%,依魯替尼+利妥昔單抗組為94%,苯達莫司汀+利妥昔單抗組為95%。

  當被問及為什么PFS獲益沒有轉化為OS獲益時,Woyach表示:“隨訪時間可能不足以顯示出在老年患者群體中的生存優勢,他們除CLL外還會死于其他原因。”

  她指出,生存獲益也可能受交叉研究設計的影響。“接受苯達莫司汀+利妥昔單抗治療患者交叉至接受依魯替尼治療,這使得依魯替尼更加難以獲得生存獲益優勢,”她說。

  02

  異基因造血干細胞移植前的微生物組可預測生存和并發癥

  談及異基因造血干細胞移植(HSCT),腸道菌群可以發揮重要作用。

  一項新研究顯示,如果患者在移植之前其腸道的微生物多樣性較低,那么HSCT并發癥的風險會更大[2]。

  微生物多樣性最低的患者OS較差,罹患移植物抗宿主病(GVHD)風險較高,這在許多不同的國家都有發現。

  “多樣性與OS之間的關聯,可隨著時間推移和地域跨越而重現,”主要研究者、美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Jonathan U. Peled博士說。

  Peled在ASH2018上報告了上述研究結果(摘要號811)。

1956彩票  ■ HSCT前有微生物多樣性較低具普遍性

  腸道微生物群組成與同種異體HSCT后重要預后相關,包括存活、復發、GVHD和感染。然而,這些觀察結果幾乎完全是在移植后第一周和單中心研究中表征微生物群來完成的。

  Peled及其團隊此前曾報道,在多中心隊列研究中,中性粒細胞植入的腸道多樣性可預測OS。在目前研究中,他們假設HCT前微生物組態也可能是移植后預后的重要決定因素,并在涉及4個獨立國際機構的多中心分析中測試了該假設,其中包括每周從991個同種異體HSCT患者收集的1922個糞便樣本。

  這些隊列在地理位置、種族、潛在診斷、供體-移植物來源、預處理強度和GVHD預防方面各不相同。隊列1和隊列2在美國,隊列3在歐洲,隊列4在日本。

  總體而言,四組患者在進行HSCT之前其微生物多樣性減少,比健康對照組低1.7至2.5倍。

  盡管各隊列中顯示出微生物組成差異,但在所有國家的移植患者樣本中檢測到的微生物多樣性和類型與健康對照者顯著不同。進一步分析表明,這些差異與較低卡路里攝入量、廣譜抗生素的使用以及移植前使用高強度治療有關。

  “令人震驚的是,各隊列中腸道菌群情況的相似性,”Peled說。“盡管每個中心都使用不同的抗生素策略,而日本人的飲食與美國不同,但微生物群損傷的模式幾乎是相同的。”

  作者還發現,HSCT前微生物多樣性與患者生存相關。在來自紀念斯隆-凱特林癌癥中心隊列的501名患者中,具有最低的HCT前微生物多樣性的患者與具有最高多樣性的患者相比,OS率較低(風險比為0.69,P=0.002)。

  作者指出,這些觀察結果表明,HCT前期是將微生物群損傷作為并發癥評估的一部分進行評價的窗口;告知選擇抗生素預防、腸道去污、GVHD預防或預處理方案,并介入微生物群損傷修復或預防策略。

  “如果我們能夠找到一種方法來修復微生物組損傷,那么移植前就可能有時間實施它,”Peled說。

  03

  新模型或改善預測骨髓增生異常綜合征預后

  患有骨髓增生異常綜合征(MDS)的患者,其早期階段很少引發癥狀,現在則或可更好地了解他們可能面臨的問題[3]。

  分析基因組和臨床數據的機器學習方法(machine-learning approach)可為每個人提供個性化風險評估。它可在不同時間點提供OS估計,并預測轉化為急性髓性白血病(AML)的風險。在臨床實踐中,它已被證明勝過目前使用的風險分層模型,如IPSS-R(修訂的國際預后評分系統)。

  “我們想建立一個個性化的預測工具,可為特定患者提供特定預后的分析,”新模型研發人員、美國俄亥俄州克利夫蘭診所Aziz Nazha博士說。他在ASH2018會議上介紹了個性化預測工具的細節(摘要號793)。

  ■ 機器學習模型的構建

  該模型是通過在克利夫蘭診所和慕尼黑白血病實驗室(n=1471)的患者組合隊列而開發,然后在莫菲特癌癥中心(n=831)的單獨隊列中進行驗證。

  模型構建包括對骨髓惡性腫瘤中常見的40個基因突變的二代靶向深度測序。

  將人口統計學、臨床和基因組學數據輸入算法,該算法選擇重要變量。 “算法不是一個黑盒子,”Nazha說。“它提取了重要的變量,這些變量很難由一名臨床醫生完成。”

  最終預測模型是基于影響預后的最重要變量和產生最佳預測的最少數目變量。

  納入模型的變量包括IPSS-R細胞遺傳學風險類別、血小板、突變數、血紅蛋白、骨髓原始細胞百分比、白細胞計數、年齡和幾種基因的突變狀態。

  “在IPSS-R突變模型中,3個突變具有重要意義,而機器學習模型已確定12個突變具有重要意義,”Nazha說。

1956彩票  該模型顯示優于當前的風險模型,如IPSS和IPSS-R。在使用患者醫療記錄的頭對頭分析比較中,新模型預測一致性指數(c-index)為0.74,相比之下,IPSS-R的c-index為0.67。使用該模型,AML的c-index為0.81,而IPSS-R為0.73。

  Nazha正在開發一種Web應用程序,其中訓練模型可用于不同時間點為每位患者提供OS和AML轉換概率。“Web應用程序將促進醫生與患者的友好關系,”他說。

  Nazha及其同事希望,通過從臨床醫生那里獲得反饋并納入其他預后信息(如生活質量信息)來改進模型。

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